名声大了其实也不是什么好事情，由于唐伯虎仕女画画得好，他平静悠闲的日子没过几天就被打破了。正德九年()，江西宁王朱宸濠突然派人来吴地征聘豪杰名士。
宁王朱宸濠宁王朱宸濠的高祖，也就是第一代宁王朱权，是一个很有学问的人。他一生注纂了几十种古籍，还写了《通览博论》、《史断》、《诗谱》等，在历史上很有影响。传说朱宸濠也是一位文雅之士。他在南昌礼贤下士，有昭明太子、淮南王刘安再世的美誉。文徵明、唐伯虎都在宁王朱宸濠的邀请之列。由于文微明父亲文林的人品、文品都很好，所以文微明虽然科考落了第，但还可以通过有影响的官员推荐，以岁贡的方式参加吏部的考试得到翰林待诏的职位，因此他不想背井离乡去南昌。但是唐伯虎的情况就大不相同了。尽管会考的事情给了他巨大的打击，他的思想也一直以来都很消极，但是中国文人固有的那种“修身、齐家、治国、平天下”的正统儒家的入世思想，使他对自已能有所作为，为国家做出贡献还是心存幻想。科举的正途已经不可能再走了，宁王的邀请无疑是一个跻身仕途、施展才干的好机会。更何况唐伯虎这时已经四十五岁，这可能是他唯一的机会了。文微明也认为唐伯虎的才能被埋没在市井是很可惜的，不如去南昌试试。即使不能像想像中的那样通过宁王的推荐而进入官场，但能够与像昭明太子、淮南王这样的人朝夕相处、也不枉一生。
由于宁王多次邀请唐伯虎，态度非常诚恳，于是，已经年近四十五岁的唐伯虎抱着美好的理想，跟随宁王派来的人一同乘船去了南昌，并得到宁王的热情款待。明代武宗年间，封建中央集权已经被大大地削弱了。各地藩王通过兼并土地，杏花仕女图积聚了很雄厚的实力，而武宗朱厚照是一位太平天子，也是一个典型的荒淫无道的昏君。他除了在宫内奢侈淫乐外，还经常出宫巡游、抢掠财物、奸淫妇女，搞得当时社会很萧条。不管是在白天还是在晚上，老百姓都吓得紧闭门户。由于朱厚照整天只知道玩乐享受，所以他对国家大事不理不睬，把大权都交给了宦官、权臣。江西宁王朱宸濠一直对他的高祖朱权没有能与明成祖朱棣平分天下而耿耿于怀，眼看国家政局混乱，活耿子主昏庸无道，认为自己翻身的机会来了。他用重金买通了太后，收买了宦官刘瑾、宦臣臧贤和兵部尚书陆元等一批人，同时豢养了很多从朝廷上退下来的人，像都御史李士实、举人刘养正等人，在地方上准备起兵谋反。
而唐伯虎一开始并不知道事情的真相。他到达宁王府后，被安置在阳春书院一所精致的书房里作诗作画。据说宁王朱宸濠为了取悦皇上，使武宗麻痹大意，自己好有机可乘密谋造反，就从各地找了九名身怀绝技的绝色女子。其中，有的善画，有的善琴，有的善书，有的善歌，有的善舞。有的善筝，有的善笙，有的善瑟，有的善剑，各个都让人一见倾心，准备进献给武宗皇帝。传说在选中这九美之后，宁王又偶然发现了一位可以说是无人可比的倾国倾城的美人，也就是唐伯虎好友张灵的意中人崔莹。事情是这样的，崔莹由于她的美貌和才情早已名扬在外，所以前来求婚的人络绎不绝，但是都没有赢得崔莹的芳心。直到有一次崔莹父女到虎丘游玩，偶然遇见张灵，张灵风流才子的风采让她一见倾心。当然，张灵也对崔莹一见钟情，认定崔莹是世间再难找得出第二个的绝代佳人。从此，张灵开始每天在虎丘附近寻找自己心目中的倩影，却始终寻不见她们父女的行迹，对崔莹的相思之情越来越浓。
但是，事情的发展并不顺利。这时出现了一个姓季的恶棍。姓季的是宁王的爪牙，忽然间妻子染病去世。因为他久闻崔莹的美名，就非要向她求婚不可。然而，此时的崔莹已经心有所属，自然断然拒绝了他的请求。但是季生这个人很阴险，他眼看自己不能得到崔莹，就偷偷找来女画师画了崔莹的容貌，献给宁王。宁王一见，禁不住怦然心动。季生一看，机会来了，于是献言:“大王，如果您把崔莹这样的美人献给武宗，他肯定龙心大悦，立刻神魂颠倒，对我们为大王筹划的大事肯定就不再防备了，这样我们的计划就一定能够成功。”宁王一听，觉得很有道理，虽然自己也很喜欢崔莹，但是考虑到长远的利益，就咬了咬牙，把崔莹加入美人的行列。于是接下来，宁王请唐伯虎画《十美图》，以便于让武宗尽快看到美人的容貌。
然而当他听到崔莹的名字，预感到事情不妙。因为来宁以前，好友张灵就曾经嘱托他代为寻找崔莹的下落。而当唐伯虎一见到崔莹，他更是觉得心如刀绞，如此聪明美丽的女子，竟然要进宫与性如虎狼的武宗为伴，真是让人不寒而栗。然而，他不能左右宁王的想法，他的身份决定了他不过是个请来的客人，他所做的只能是主人要求他做的事。但是把崔莹的美貌画下来上呈武宗，是唐伯虎宁死也不愿意做的。无奈，他决定装疯。他脱光衣服在街上走，对着宁王的使者破口大骂。他说的那些污言秽语，简直不堪入耳。他用这些对自己身体和声誉都有极大损害的事情来证明自己确实是疯了，这样就可以达到逃避画《十美图》的目的。最后，搞得宁王朱宸濠也不得不说:“谁说唐伯虎是位贤士，这不明摆着是一个疯子吗!”于是，宁王对唐伯虎不再欣赏，也不再注意。过了一段时间，宁王考虑到养着这么一个废人天天在眼前疯痕癩癫，搞得府中没有安宁的日子，不知送他回吴中算了，省得在自己眼前生事。于是，唐伯虎摆脱了宁王，被送回了苏州。
正德十四年()，宁王以奉太后的密诏为名，率领几十万人马攻下九江，而后顺流而下，打算在南京建都以后，再进攻北京，却没有料想被汀赣巡抚王守仁乘虚而入袭击了南昌老巢。半年以后，宁王战败。
在整个事件中，唐伯虎不管是身体。上还是精神，上都受到了很大的刺激。虽然侥幸逃脱了杀身之祸，但是他去南昌已经算是失身，这对他的打击是极其严重的。从此之后，他的思想更加消沉了。
但这一时期可以说是唐伯虎创作的高峰期。
在山水画的创作上，他逐渐形成了独特的个人风格，他的作品也越来越表现出他鲜明的个性。其中最具代表性的是《山路松古图》。这是唐伯虎四十七岁时创作的，上钤印“梦墨亭”、“南京解元”、“逃禅仙吏”等，可以看出这是他晚年皈依佛门之后的作品。整幅画的前景是陡峭的岩石，一座弯弯的小桥连接着几座高山，一位高士站在桥上袖手观望，一个童子抱着琴站在他的身后。这幅画反映了古代隐士的生活。从画面构成上看，桥下瀑布自后景的高山上流泻而下，忽隐忽现，而层层飞泉慢慢地流淌，使整幅画变成了一个有机的整体，由它将山峦一层层地推高推远，形成了一个幽深而奇妙的境界。瀑布自桥后的岩头垂下，落于桥下的岩石间，形成奔溅的态势之后，流入溪流。
从用笔以及皴法来看，山石的画法明显取法于宋代的李唐、刘松年，但是唐伯虎改变了南宋院画的以侧锋描绘，而是用中锋同时也用侧笔，采用细长线条的清劲皱法，并且间或用小面积的侧锋勾斫或者点斫。随着山势的变幻或者作曲线弧皱，皱笔细密道劲、流杨娟秀，于挺拔中见柔和。这也表现在山石的画法上，这时的唐伯虎已经逐渐开始糅杂沈周、文徵明的笔墨观念，将他们转化为自己的东西。在皴的基础上同时运用水墨晕染，使山峰在奇峭的风骨中，蕴含着清新秀润的淡雅之气，同时在块面的明暗处理上也脱去了周臣厚重的面貌，用浓墨皴染时留出一道道的空白，黑中存白，形象地表现了坚硬的质感，这也是唐伯虎摸索出来的独特绘画技法。而树枝上的长长的曲线，虽然得之于周臣的技法，却使之呈飞动的态势，令人赞叹。画中的点景人物刻画很精细，而且神采飞扬，有呼之欲出的感觉，整幅画的立意很高。
正德四年()，唐伯虎与沈周、文徵明、周臣、仇英等人合作《桃渚图》卷，为盛桃渚五十七岁的诞辰祝寿。这段经历，显示了这一时期唐伯虎与苏州文人画家和职业画家之间，不时会通过类似的创作活动，来进行画艺的观摩与交流。这也反映了当时苏州艺术创作的环境还是不错的。艺术家群体的相互切磋对于整个艺术的健康发展不无裨益。
